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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023中国车市展望|二手车新政落地 能否冲击两千万辆大关？******

　　1月1日起，二手车新政落地。按照《商务部等17部门关于搞活汽车流通扩大汽车消费若干措施的通知》(以下简称《通知》)的规定，个人在一年内过户名下车辆不得超过三次，且个人名下的车辆在购入一年内不能销售。

　　瓜子二手车高级副总裁王晓宇表示，以个人经纪模式为主导的二手车交易成为历史，行业进入以企业经销模式为主的高质量发展的新阶段。瓜子二手车数据显示，从元旦开始，大多数二手车市场、车商以及交易相关配套服务企业均已正常经营，市场人气开始快速恢复，线上平台交易量相比2022年元旦假期增长30%以上。

　　1月16日，中国汽车流通协会副秘书长罗磊公开表示，2023年是各项政策全面落地的一年，二手车市场应该会全面恢复应有的活力，据预估，2023年二手车交易量应该向2000万辆大关冲击。

　　中国汽车工业协会副总工程师许海东对新京报贝壳财经记者表示，新政鼓励二手车经营主体去进行二手车交易，而在二手车产业中，只有二手车经营主体为主进行二手车经营才能够保证二手车整个营业体系维持正常发展。

　　车商以个人名义售二手车被限

　　《通知》中规定，2023年1月1日起，对自然人在一个自然年度内出售持有时间少于1年的二手车达到3辆及以上的，汽车销售企业、二手车交易市场、拍卖企业等不得为其开具二手车销售统一发票，不予办理交易登记手续，有关部门按规定处理。

　　这也就意味着，个人名下持有时间不满1年的汽车有三辆及以上的，一年内只能卖两辆，第三辆车开始开不了交易发票，也无法进行交易过户；具体时间是看办理交易时，该车在个人名下持有时间是否满一年。

　　此前，我国二手车交易方式以经纪模式为主。所谓经纪模式是指二手车经营主体将收购的二手车过户到车商/员工个人名下，销售时再将该二手车过户登记到买家名下，这也就产生了个人“背户”现象。有二手车商告诉新京报贝壳财经记者，个人之间交易可以免征购置税，减少成本。而经销模式则是指先将车收购至公司名下，再对外销售，在这种模式下，需按照二手车销售价格的0.5%进行缴税。

　　“2022年11月的时候，二手车市场的负责人曾通知我们二手车经销商，11月特别是12月大家都忙着处理手头库存车。”环京地区二手车商陈先生告诉记者，2022年规模大的二手车商库存车较多。

　　“2022年12月下旬，基本都在抓紧处理挂在名下的库存二手车，12月交易量增长远超11月，基本达到年内高峰。由于自己的库存车比较少，手头积压车辆还算好处理，但市场上规模稍大的二手车商压力相对较大。”陈先生说。

　　二手车商老李表示，手头积压车辆较多的车商由于无法短期内处理完库存车，部分会采取将库存车分散到不同的人名下的方式。不过他表示，这只是短期的应急手段，并非长久之计。

　　尽管有的车商犹豫，但大部分车商表示，自然人交易受限制有利于行业发展，政策意图是好的。

　　二手车由个人经纪转向企业经销

　　在经纪模式下，二手车交易普遍存在规模小、车况信息不透明、无法保证售后服务和消费者合法权益、市场诚信问题突出等现象。许海东分析称 ，新政策只是限制个人经纪模式或者是黄牛倒卖等情况，整体上利于行业发展。

　　业内普遍认为，随着新政的实施，未来二手车交易也或将像新车一样，实行经销模式。

　　王晓宇认为，“对于中小车商来说，应该积极拥抱二手车行业新政，进一步提高业务的合规性、透明性，加速从个人经纪模式升级为企业经销模式。”许海东表示，新政策有利于保证二手车行业的正常健康发展。中国汽车流通协会副秘书长罗磊补充表示，当市场环境发生变化时，车商不能坐以待毙，而应注重自身的转型升级，需要通过自身调节，找到与新形势的平衡点。

　　对于车商而言，调整首先需要注册个公司成为法人企业，经营范围中含有“汽车或二手车销售”的项目，或直接在原有二手车经纪公司的经营范围中增加“汽车或二手车销售”业务；其次需要在商务部网站完成备案。

　　“该政策具有行业里程碑式的意义；大部分车商已有相应的准备，落地后各地车商群体根据当地政策细则也会做好进一步落地工作。”王晓宇对新京报贝壳财经记者说道。

　　交易价格或将呈现下探趋势，品牌车商更稳定

　　中国汽车流通协会最新数据显示，2022年我国二手车累计交易量为1602.78万辆，同比下降8.86%，同期相比减少了155.7万辆，累计交易金额为10595.91亿元。

　　中国汽车流通协会数据显示，去年12月二手车交易价格持续走低，交易价格在5万元以内的车型占比增长明显。《2023年中国二手车行业展望 》研究报告中分析称，2022年全年二手车的成交均价从6.16万下降到4.84万，呈现下降趋势；基于供应链产业成本趋势及国内激烈的新能源汽车竞争环境等因素影响，预计2023年二手车交易价格仍将呈现下探态势。

　　业内认为，新政实施以后，随着二手车经营品牌化、规范化的深入，预计2023年品牌化车商的经营将会呈现更加稳定的趋势。

　　随着二手车交易临牌、以及此前全国取消国五限迁等实施，当前二手车政策组合拳已全面落地，行业已经迎来全国大流通。“对广大车商群体来说，不仅应该积极拥抱二手车行业新政，加速从个人经纪模式升级为企业经销模式，提高业务的合规性、透明性与诚信度；更要善于利用线上平台抢占全国大流通的市场红利、进一步提升周转与经营效率，大幅提升自身竞争力。”王晓宇表示。

　　许海东认为，近年来商务部持续推动二手车限迁接触，加快流通，对于二手车行业发展极大利好，二手车的交易流通对新车市场销售也是利好突出；按照发达国家二手车与新车交易量的比例，我国二手车市场还将继续发展，同时也将带动新车市场、二手车出口的共同发展。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）